Les projets

L’interféron, qui est produit par les cellules infectées suite à la détection d’agents pathogènes (virus ou bactéries), est la première ligne de défense contre les infections. L’interféron régule l’expression de plusieurs centaines de gènes, les gènes dits stimulés par l’interféron (ou ISG), à la fois dans les cellules infectées et dans les cellules avoisinantes. Cette reprogrammation transcriptionnelle induit la mise en place d’un état dit antiviral. La plupart des virus sont sensibles à cet état antiviral et incapables de se répliquer efficacement lorsque leurs cellules cibles ont prélablement été exposées à de l’interféron. C’est le cas notamment du virus de l’immunodéfience humaine de type 1 (VIH-1), du virus influenza A et du coronavirus à l’origine de la pandémie de COVID19, le SARS-CoV-2.

Les GTPases de haut poids moléculaires MX1 et MX2 joue un rôle significatif dans l’inhibition de la réplication virale induite par l’interféron. La protéine MX1 humaine présente une activité antivirale large et est capable d’inhiber de nombreux virus à ARN (dont le virus influenza A) et à ADN, à différentes étapes de leurs cycles réplicatifs. L’activité de son homologue MX2 semble plus étroite et restreinte notamment à certains lentivirus, dont le VIH-1. MX2 inhibe l’import nucléaire et l’intégration de l’ADN viral. MX1 et MX2 semblent reconnaître et intéragir avec des composants clés des complexes nucléoprotéiques viraux et inhiber ainsi la réplication virale. Cependant, le détail des mécanismes moléculaires mis en jeu restent à être élucidés. D’autres ISG inhibant le VIH-1 et le virus influenza A ont été identifiés, cependant nos données préliminaires montrent que des ISG additionnels restent à identifier. Nous avons notamment récemment identifié la courte isoforme de NCOA7 (NCOA7-AS) comme une protéine capable d’inhiber l’entrée de virus entrant par endocytose, dont le virus influenza A.

Notre équipe, initialement créée en Janvier 2015 grâce au soutien du programme ATIP-Avenir, s’intéresse à l’identification des effecteurs cellulaires de l’état antiviral et à la compréhension des mécanismes de restriction antivirale.

Nos différents projets sont les suivants :

  • Compréhension du mécanisme d’action des protéines antivirales MX, NCOA7-AS et DDX42
  • Identification et caractérisation de nouveaux effecteurs antiviraux induits par l’interféron
  • Identification des gènes régulant la réplication des virus influenza et SARS-CoV-2 et recherche de nouveaux composés antiviraux

Nous employons des technologies de pointe, tels que des cribles CRISPR/Cas9 à l’échelle du génome, la protéomique, ou encore la microscopie Airyscan, pour comprendre le mode d’action des ISG antiviraux et en identifier de nouveaux. Depuis Mars 2020, nous étudions le SARS-COV-2 : nous caractérisons l’effet inhibiteur des interférons, identifions les facteurs cellulaires régulant sa réplication à l’aide de cribles CRISPR à l’échelle du génome et criblons des molécules et extraits naturels pour identifier de nouvelles pistes thérapeutiques.

Mots clés
Interféron, restriction antivirale, VIH-1, virus influenza A, SARS-CoV-2, immunité innée, signalisation, cribles génétiques, CRISPR/Cas9

Responsable

Caroline Goujon

DR2 INSERM, HDR
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En bref

L’état antiviral induit par l’interféron inhibe fortement la réplication virale dans les cellules humaines, ce qui signifie que celles-ci sont capables d’exprimer naturellement de puissants inhibiteurs antiviraux. L’équipe s’intéresse à ces mécanismes de défenses antiviraux induits par l’interféron. A l’aide d’approches puissantes, tels que des cribles génétiques fonctionnels à l’échelle du génome humain par knock-out CRISPR/Cas9, nous souhaitons identifier de nouveaux effecteurs de l’état antiviral puis comprendre leur activité antivirale.

Financements

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