PUBLICATION DANS NATURE COMMUNICATIONS (IF=12.35)

Le travail de Bruno BEAUMELLE publié dans Nature Communications (IF=12.35) : l’inhibition de la palmitoylation de Tat stimule sa sécrétion par la cellule infectée (Chopard et al, 2018)

www.nature.com/articles/s41467-018-04674-y

La majorité de la protéine Tat du VIH-1 est sécrétée par les cellules infectées, et la Tat circulante agit comme une toxine virale. Elle va par exemple inhiber la sécrétion de neuromédiateurs par les neurones et la phagocytose par les macrophages. La Tat circulante est donc vraisemblablement impliquée dans l’apparition de désordres neuronaux et le développement des maladies opportunistes suite à l’infection par le VIH-1. Nous avions montré que la sécrétion de Tat est non-conventionnelle et se produit directement à travers la membrane plasmique où Tat est recrutée par le phosphatidylinositol (4,5) bisphosphate (PIP2). La Tat circulante peut être captée par la plupart des types cellulaires qui vont l’endocyter. Tat peut traverser la membrane des endosomes pour passer dans le cytosol et se fixer sur le PIP2.

Lors de l’étude qui vient d’être publiée par Nature Communications nous avons montré qu’une fois sur le PIP2 Tat est palmitoylée dans les cellules cibles, neurones et macrophages, et que cette modification permet à Tat de devenir résidente sur le PIP2. La palmitoylation de Tat inhibe sa sécrétion et est requise pour l’inhibition par Tat de la phagocytose et la neurosécrétion. Ces deux processus membranaires reposent en effet largement sur des acteurs protéiques dont le recrutement par le PIP2 est inhibé par la Tat palmitoylée, celle-ci ayant une très forte affinité pour le PIP2. La palmitoylation de Tat est réalisée par une acyl-transférase (la DHHC20) avec l’intervention d’un cofacteur essentiel, la cyclophiline A (CypA). Dans la cellule infectée la CypA se fixe sur la protéine de capside du VIH et est ainsi encapsidée. L’efficacité du bourgeonnement viral est telle qu’il va vider la cellule de sa CypA. La palmitoylation de Tat est ainsi inhibée dans les cellules infectées permettant une forte sécrétion de Tat.