Acteurs de la pathogenèse des infections rétrovirales

Equipe APIR

L'équipe en Janvier 2021
De gauche à droite : JM Mesnard, J Wenker, J Tram, A. Houmey, C Ounadjela, JM Peloponese, M. Abrantes, L. Espert, A. Gross, C. Chopart, M. Mombled, V. Hebmann, E. Fourgous, B. Pradel, N. Chazal, B. Beaumelle


Projets

Groupe 1 : Rôles et Fonctions de la protéine HBZ dans l'établissement de l'ATL (Responsable Jean-Marie Peloponese)
Groupe 2 : ASP, la protéine antisens du VIH-1 : évolution, impacts immunologique, cellulaire et viral (Responsable : Antoine Gross)
Groupe 3 : Rôle de la protéine Tat extracellulaire lors du SIDA - (Responsable : Bruno Beaumelle)
Groupe 4 : Autophagie et infections virales (Responsable : Lucile Espert)


Groupe 1 : Rôles et Fonctions de la protéine HBZ dans l’établissement de l’ATL
Le virus T-lymphotropique humain (HTLV-1) a été le premier rétrovirus trouvé pour induire des maladies chez l’homme. HTLV-1 provoque une maladie néoplasique agressif, la leucémie des cellules T adultes (ATL), les maladies neurodégénératives, telle que la myélopathie associé à HTLV-1 / ou paraparésie spastique tropicale (TSP / HAM) et les maladies inflammatoires telles que l’uvéite. HTLV-1 infecte environ 15 millions de personnes dans le monde. HTLV-1 est endémique des régions intertropicales comme le Brésil, le bassin caribéen, l’Afrique sub-saharienne et le sud du Japon. HTLV-1 est un rétrovirus complexe, qui code pour des gènes de régulation (Tax, Rex et HTLV-1 facteur de bZIP (HBZ)) et plusieurs gènes auxiliaires, tels que p30, p12, p13. Parmi ceux-ci, Tax a été proposé pour jouer un rôle central dans la transformation des cellules infectées. Cependant, étant donné qu’il est une cible majeure des lymphocytes T cytotoxiques, son expression est souvent réduite au silence dans les cellules d’ATL afin d’échapper au système immunitaire de l’hôte. Le gène hbz, caractérisé dans notre laboratoire en 2002, est codé par le brin moins du génome viral. Curieusement, alors que Tax est réprimé dans les cellules infectées, l’ARNm d’HBZ a été détecté dans toutes les cellules d’ATL. HBZ est une petite protéine nucléolaire qui contient un domaine d’activation en N-terminal et un "Fos-like Leucine Zipper" en C-terminal. Nous avons montré que HBZ est en mesure de maintenir sa propre expression dans les cellules infectées via une boucle de régulation comprenant JunD et SP1. Nous avons également montré que HBZ d’induire la prolifération cellulaire et de transformer des cellules in vitro.
 
Nos thématiques de recherche sont principalement centrées sur l’étude des mécanismes cellulaires et moléculaires par lesquels HBZ transforme la cellule infectée. Nous nous concentrons actuellement sur 2 axes :
- nous étudions l’importance des interactions entre HBZ et la voie AP-1 dans les cellules infectées par HTLV-1.
- en collaboration avec des cliniciens, nous essayons de comprendre le rôle de HBZ dans la chimiorésistance des cellules d’ATL et de développer de nouvelles approches thérapeutiques contre HBZ.

Groupe 2 : ASP, la protéine anti-sens du VIH-1 : évolution, impacts immunologique, cellulaire et viral
Cet axe de recherche porte sur une protéine méconnue du VIH-1, ASP (AntiSense Protein). Grâce à l’utilisation de plusieurs approches expérimentales (virologie, biologie cellulaire, immunologie, bio-informatiques, études chez les patients infectés par le VIH-1), notre projet vise à déterminer la fonction de cette protéine et à comprendre son rôle dans la pathogenèse du SIDA (latence virale, chronicité).
Le VIH-1 produit l’ensemble de ses protéines à partir de l’ADN proviral intégré (constitué notamment de deux LTR5’ et un LTR3’) grâce à une activité transcriptionnelle d’un promoteur localisé dans le LTR-5’ (Long Terminal Repeat). A l’instar du HTLV-1 qui possède une activité transcriptionnelle conduisant à la production de la protéine HBZ (cf. projet HBZ), nous avons montré que le LTR-3’ du VIH-1 possédait également une activité transcriptionnelle anti-sens permettant la production d’une protéine, la protéine ASP.


Bien que son existence ait été proposée pour la première fois en 1988, avec l’observation d’un cadre ouvert de lecture sur le brin antisens du génome proviral, en recouvrement du gène de l’enveloppe (Savoret et al., Frontiers in Microbiol, 2021), la fonction de la protéine ASP n’est pas à ce jour encore connue. Au cours des dernières années, nous avons pu caractériser le transcrit asp (Landry et al., Retrovirology, 2007), identifier la population cellulaire dans laquelle cette protéine s’exprime (Laverdure et al, J. Virol., 2012). Parallèlement à ces travaux, nous avons également pu montrer qu’ASP est exprimée chez les patients infectés, ceux-ci développant une réponse immunitaire anti-ASP cellulaire (Bet et al., Retrovirology, 2015) et humorale (Savoret et al., Frontiers in Microbiol., 2020). Enfin, grâce à une étude évolutive développée en collaboration avec des informaticiens du LIRMM et réalisée sur plus de 23 000 séquences, nous avons démontré que le gène asp était apparu sous sa forme actuelle lors de l’émergence de la pandémie de VIH-1 au début du vingtième siècle (Cassan et al., PNAS, 2016).


Nos recherches actuelles portent plus particulièrement sur :
- L’étude de la fonction d’ASP et son lien avec l’infection et la réponse immune.
-  Le lien entre ASP et le statut immunitaire du patient infecté sous traitement anti-rétroviral.

- Les mécanismes évolutifs d’ASP chez le VIH-1.

COVID-19 : Plus récemment, nous avons initié des études sur le SARS-COV2, en particulier sur certaines protéines du virus peu étudiées en nous intéressant à des aspects de biologie cellulaire et à la réponse anticorps chez les patients.

Contrats obtenus ces dernières années :
- Fédération Hospitalo-Universitaires Infection Chronique (FHU Inch) : 2020-2023 : Contrat doctoral (3ans) en collaboration avec le Dr. Alain Mackinson du Service de maladies infectieuses et tropicales du CHU.
- Sidaction : 2020-2023 : contrat doctoral (3 ans)
- Sidaction : 2019 : financement jeune chercheur (1 an) : 4ième année de thèse
- Direction des relations avec les entreprises du CNRS : 2019-2020
- UM/CHU : 2015-2018 : Contrat doctoral en santé (3 ans)
- CNRS mission Interdisciplinarité 2013-2016 


Groupe 3 : Rôle de la protéine Tat extracellulaire lors du SIDA
*Travaux antérieurs
Notre groupe s'intéresse au transport intracellulaire et transcellulaire de la protéine Tat du VIH. Cette protéine est bien connue et étudiée car elle est indispensable à la transcription des gènes viraux. Son taux et son niveau d'activation régule la sortie de latence du VIH. Nous avons montré que Tat est sécrétée de manière non conventionnelle après fixation sur le PI(4,5)P2 sur le feuillet interne de la membrane plasmique (Rayne et al, 2010). La Tat circulante peut alors se fixer sur les cellules via un certain nombre de récepteurs dont le LRP (Liu et al, 2000). Nous avons montré que Tat est ensuite endocytée par la voie clathrine (Vendeville et al, 2004) et qu'une fois dans les endosomes le pH acide va déclencher un changement de conformation induisant l'insertion membranaire de Tat grâce à son résidu Trp unique (Trp11) (Yezid et al, 2009). Sa translocation vers le cytosol est catalysée par Hsp90, une chaperone cytosolique (Vendeville et al, 2004). Une fois dans le cytosol Tat peut induire un certain nombre de réponses cellulaires, sécrétions de cytokine inflammatoires par les monocytes par exemple (Rayne et al, 2004). La Tat "entrante" va elle aussi se fixer sur le PI(4,5)P2. La Tat recombinante a une affinité pour ce phosphoinositide bien plus forte que celle des protéines cellulaires car Tat insère la chaine latérale de son Trp dans la membrane lors de la fixation du PI(4,5)P2 (Debaisieux et al, 2012). Dans les cellules non infectées, Tat va de plus être palmitoylée ce qui va encore stabiliser son association membranaire et inhiber sa sécrétion. Cette palmitoylation requiert la prolylisomérase cyclophiline A (CypA). Tat n'est pas palmitoylée dans les cellules infectées car la CypA est encapsidée par le VIH-1 (~200 CypA/virion), ce qui vide la cellule de sa CypA et permet la forte sécrétion de Tat par les cellules infectées (Chopard et al, 2018) (Fig.2). Dans les cellules non infectées, la palmitoylation de Tat la rend donc résidente sur le PI(4,5)P2, ce qui va fortement perturber l'assemblage de différentes machineries utilisant ce phosphoinositide. Nous avons ainsi montré que la Tat circulante inhibait le recrutement de l'annexine 2 et cdc42 perturbant ainsi respectivement la neurosécrétion (collaboration avec le groupe de Nicolas Vitale, INCI, Strasbourg (Tryoen-Toth et al, 2013) et la phagocytose (Debaisieux et al, 2015) (Fig.1). Tat perturbe aussi le fonctionnement certains canaux ioniques chez les cardiomyocytes (collaboration avec le groupe de Gildas Loussouarn, INSERM, Nantes) (Es-Salah-Lamoureux et al, 2016). Il faut noter que ces différents dysfonctionnements sont observés chez les patients VIH.
Nos travaux sont résumés dans les Figs. 1 et 2. Ils ont été financés par l'ANRS, Sidaction et la FRM et réalisés par Fabienne Rayne (PostDoc), Agnés Vendeville, Hocine Yezid, Solène Debaisieux, Christophe Chopard, Bao Viet Tong et Malvina Schatz (doctorants).

*Travaux actuels
Nous nous intéressons à l'effet de Tat sur la multiplication des pathogènes opportunistes lors du VIH (collaborations Laurent Kremer et Laura Picas de l'IRIM, Oliver Neyrolles et Christel Verollet de l'IPBS Toulouse), au mécanisme d'encapsidation potentiel de Tat (collaboration Mickaël Blaise et Laurent Chaloin de l'IRIM, Pierre-Emmanuel Milhiet et Jean-François Guichou, CBS Montpellier) et au développement de nouveaux agents de levée de latence du VIH (collaboration Laurent Chaloin), que nous venons de breveter. Ces travaux sont financés par Sidaction et la SATT AXLR.



Groupe 4 : Autophagie et infections virales
Lucile Espert, CRCN CNRS
Véronique Robert-Hebmann, IR2, CNRS
Baptiste Pradel, étudiant en thèse

Pour infecter une cellule, s’y répliquer et se disséminer, tous les virus pathogènes doivent contrer, ou utiliser à leur profit, un mécanisme de défense cellulaire puissant appelé « autophagie ». Notre groupe « Autophagie et Infections » est pionnier dans la découverte du rôle de l’autophagie au cours de l’infection par le VIH-1 et étudie cette thématique depuis plusieurs années. Récemment, notre programme de recherche est venu s’enrichir de l’étude des relations entre l’autophagie et un nouvel agent pathogène, le SARS-CoV2. En effet, le VIH-1 et le SARS-CoV2 présentent plusieurs similitudes dans la réponse autophagique qu’ils induisent, notamment au niveau des étapes d’entrée dans leurs cellules hôtes respectives. En particulier, nous recherchons les voies de signalisation conduisant à l’induction de ce processus par les protéines d’enveloppe virales. Nous étudions également les effets de l’autophagie sur la réponse immunitaire innée et sur l’homéostasie cellulaire.

A.
Rôle de l’autophagie dans l’infection des lymphocytes T CD4 par le VIH-1
Les protéines de l’enveloppe du VIH-1 (Env), et plus particulièrement l’activité fusogénique de la gp41, exprimées à la surface de cellules infectées, sont responsables du déclenchement de l’autophagie dans les cellules T CD4+ cibles. De façon cohérente, nous avons observé que l’autophagie est induite très rapidement, dans les toutes premières étapes de l’infection, dans les cellules T CD4+ cibles (Sagnier S et al, JVirol, 2015). Ce premier contact entre les virus et les cellules cibles conduit à deux situations (Modèle Figure ci-dessous) :
- soit les cellules cibles ne sont pas productivement infectées car le cycle viral est interrompu après l’étape d’entrée. Dans ce cas, l’autophagie n’est pas inhibée et conduit in fine à la mort par apoptose des cellules cibles dîtes « non infectées » (Espert L et al, J Clin Invest, 2006). Dans ce cas, l’autophagie, induite par Env, entraîne une production excessive d’espèces réactives de l’oxygène dans les cellules T CD4+ bystanders, conduisant à leur mort par apoptose. Nos résultats montrent que ce processus est responsable de la dégradation sélective des peroxysomes, organelles cellulaires essentielles dans le contrôle du stress oxydant (Daussy C et al, Autophagy, 2020).
- soit les cellules cibles sont infectées de façon productive (le provirus est intégré à la cellule hôte et de nouvelles particules virales sont produites). Dans ce cas, le processus autophagique est induit rapidement après l’entrée du virus (Sagnier S et al, J Virol 2015), puis il est contrôlé par la protéine virale Vpr (Alfaisal J et al, Biol cell, 2019) et inhibé par la protéine virale Vif dans les phases tardives du cycle de réplication (Borel S et al, AIDS, 2015). L’infection productive inhibe l’autophagie induite par Env au profit du virus (Espert L, Plos One, 2009). En effet, nous avons montré que l’autophagie a un fort potentiel anti-VIH car, lorsqu’elle n’est pas bloquée, elle dégrade sélectivement le transactivateur viral Tat, protéine absolument nécessaire à la réplication du virus (Sagnier S et al, J Virol, 2015).

Dans tous les cas, un stress oxydatif, dépendant de la fusion membranaire, est induit dans les cellules cibles et ce stress oxydatif et il est impliqué dans l’induction d’autophagie par Env.
Fait intéressant, nos résultats, ainsi que ceux d’autres groupes, indiquent que l’autophagie, induite par Env dans les 1ères étapes de l’infection des cellules T CD4+, serait favorable à la réplication du virus.

 
Modèle des relations entre autophagie et VIH-1 dans les LT CD4+.

Notre programme de recherche vise à déterminer :
  1. Quelles sont les voies de signalisation, activées en réponse à la fusion dépendante de la gp41, impliquées dans l’induction d’autophagie ?
  2. Quels sont les mécanismes conduisant à l’accumulation des ROS et ainsi à l’apoptose des cellules T CD4+ bystanders ?
  3. Quel est le rôle de l’autophagie induite par Env dans les 1ères étapes de l’infection ?
  4. Quels sont les substrats sélectivement dégradés par l’autophagie induite par Env dans différents contextes d’infection des cellules T CD4+
Nos projets de recherche sont financés par l'ANRS et Sidaction.

B. Rôle de l’autophagie au cours de l’infection par le SARS-CoV2
Récemment, nous avons décidé de mettre à profit cette expérience, acquise sur les relations entre le VIH-1 et l’autophagie, pour l’étude des interactions entre ce processus et le SARS-CoV2. En effet, nous avons constaté plusieurs similitudes dans ces interactions. Dans ce cadre, nos projets sont de déterminer :
  1. Comment l’autophagie est-elle induite par les protéines d’enveloppe du SARS-CoV2 (Spike) et quel est son rôle ?
  2. Quelles sont les cibles cellulaires dégradées par l’autophagie induite par Spike ?
  3. Comment le SARS-CoV2 régulent-ils l’autophagie au cours de sa réplication et quelles en sont les conséquences ?
Publications (2015-2021)

2021
  1. Savoret J., Mesnard J.-M., Gross A., and Chazal N. (2021) Antisense transcripts and antisense protein : a new perspective on human immunodeficiency virus type 1. Front. Microbiol. 11: 625941.
  2. Romain Ragimbeau, Leila El Kebriti, Elise Fourgous, Abdelhay Boulahtouf, Giuseppe Arena, Lucile Espert, Nadine Houédé, Céline Gongora and Sophie Pattingre. BAG6 is a new receptor of mitophagy that induces mitochondrial fragmentation and PINK1/PARKIN signaling. FASEB J. (2021) Feb;35(2):e21361
  3. Daniel J. Klionsky,…. Lucile Espert,. et al. Guidelines for the use and interpretation of assays for monitoring autophagy (4th Edition). Autophagy. 2021 Feb 8;1-382.
2020
  1. Savoret J., Chazal N., Moles J.-P., Tuaillon E., Boufassa F., Meyer L., Lecuroux F., Lambotte O., Van de Perre P., Mesnard J.-M., and Gross A. (2020) A pilot study of the humoral response against the AntiSense Protein (ASP) in HIV-1-infected patients. Front. Microbiol. 11: 20.
  2. Matsuoka M. and Mesnard J.-M. (2020) HTLV-1 bZIP factor: the key viral gene for pathogenesis. Retrovirology 17: 2.
  3. Chazal N, de Rocquigny H, Roussel P, Bouaziz S, Barré-Sinoussi F, Delfraissy JF, Darlix JL. The three lives of Pierre Boulanger. Retrovirology. (2020) Apr 30;17(1):9.
  4. Coralie F Daussy, Mathilde Galais, Baptiste Pradel, Véronique Robert-Hebmann, Sophie Sagnier, Sophie Pattingre, Martine Biard-Piechaczyk and Lucile Espert. HIV-1 Env induces pexophagy and an oxidative stress leading to uninfected CD4+ T cell death. Autophagy. (2020) Oct 19:1-10.
  5. Baptiste Pradel, Véronique Robert-Hebmann, Lucile Espert. Regulation of Innate Immune Responses by Autophagy: A Goldmine for Viruses. Frontiers in Immunology. (2020) Oct 6;11:578038.
  6. Bruno Beaumelle & Laurent Chaloin. (2020) Composés pour leur utilisation pour la réactivation du VIH dans des cellules latentes infectées par le VIH". Brevet FR2005250.
2019
  1. Jamal Alfaisal, Alice Machado, Mathilde Galais, Véronique Robert-Hebmann, Laetitia Arnauné-Pelloquin, Lucile Espert*, Martine Biard-Piechaczyk*. * Co-Last authors. HIV-1 Vpr inhibits autophagy during the early steps of infection of CD4 T cells. Biol Cell. (2019) Dec;111(12):308-318.
  2. Mathilde Galais, Baptiste Pradel, Isabelle Vergne, Véronique Robert-Hebmann, Lucile Espert, Martine Biard-Piechaczyk. LAP (LC3-associated phagocytosis): phagocytosis or autophagy? Med Sci (Paris). (2019) Aug-Sep;35(8-9):635-642.
  3. Romina Cabrera-Rodriguez, Véronique Hebmann, Silvia Marfil, Maria Pernas, Sara Marrero-Hernandez, Cecilia Cabrera, Victor Urrea, Concepcion Casado, Isabel Olivares, Daniel Marquez-Arce, Silvia Perez-Yanes, Judith Estevez-Herrera, Bonaventura Clotet, Lucile Espert, Cecilio Lopez-Galindez, Martine Biard-Piechaczyk, Agustin Valenzuela-Fernandez and Julia Blanco. HIV-1 envelope glycoproteins isolated from Viremic Non-Progressor HIV infected individuals are fully functional and cytopathic. Sci Rep. (2019) 3; 9(1):5544.
  4. Neyret A, Gay B, Cransac A, Briant L, Coric P, Turcaud S, Laugâa P, Bouaziz S, Chazal N. Insight into the mechanism of action of EP-39, a bevirimat derivative that inhibits HIV-1 maturation. (2019). Antiviral Res. Apr;164:162-175. doi: 10.1016/j.antiviral.2019.02.014
  5. Kara H, Chazal N, Bouaziz S. Is Uracil-DNA Glycosylase UNG2 a New Cellular Weapon Against HIV-1? (2019) Curr HIV Res. 2019;17(3):148-160.
  6. Matkovic R, Bernard E, Fontanel S, Eldin P, Chazal N, Hassan Hersi D, Merits A, Péloponèse JM Jr, Briant L. The host DHX9 DExH Box helicase is recruited to Chikungunya virus replication complexes for optimal genomic RNA translation. (2019). Journal of Virology. 2019 Feb 5;93(4):e01764-18.

2018
  1. Cate C., Larocque E., Peloponese J.-M, Mesnard J.-M., Rassart E. et Barbeau B. (2018) Les protéines antisens des virus HTLV. Virologie 22, 183-191.
  2. Chopard C., Tong P.B.V., Tóth P., Schatz M., Yezid H., Debaisieux S., Mettling C., Gross A., Pugnière M., Tu A., Strub J.-M., Mesnard J.-M., Vitale N., and Beaumelle B. (2018) Cyclophilin A enables specific HIV-1 Tat palmitoylation and accumulation in uninfected cells. Nat. Commun. 9(1): 2251.
  3. Schatz M., Tong P.B.V., and Beaumelle B. (2018) Unconventional secretion of viral proteins. Semin. Cell. Dev. Biol. 83: 8-11.
  4. Gazon H, Barbeau B, Mesnard JM, Péloponèse JM Jr (2018). Hijacking of the AP-1 signaling pathway during development of ATL. Front. Microbiol. 2018 Jan 15;8:2686.
  5. Gross A., Mesnard J.-M., Savoret J. (2018) Méthode d’identification de cellules infectées. Brevet FR1872978
2017
  1. Cassan É, Arigon-Chifolleau AM, Mesnard JM, Gross A, Gascuel O. (2017). The tenth gene of HIV. Med Sci (Paris). 2017 May;33(5):484-485.
  2. Terol M, Gazon H, Lemasson I, Duc Dodon M, Barbeau B, Césaire R, Mesnard JM, Péloponèse JM (2017) HBZ-mediated shift of JunD from growth suppressor to tumor promoter in leukemic cells by inhibition of ribosomal protein S25 expression. Leukemia 2017 Oct;31(10):2235-2243.
  3. Jean-Baptiste D, Belrose G, Meniane JC, Lézin A, Jeannin S, Mesnard JM, Olindo S, Peloponese JM Jr*and Césaire R* (2017) Differential Effects of AZD-1208 and SMI-4a, Two Pim-1 Kinase Inhibitors on Primary HAM/TSP and ATL Cells. Ann Carcinog. 2017 2(1): 1008
  4. Beaumelle B, Tóth P, Malak OA, Chopard C, Loussouarn G, Vitale N. (2017) Phosphatidylinositol (4,5)-bisphosphate-mediated pathophysiological effect of HIV-1 Tat protein. Biochimie. 2017 Oct;141:80-85.
  5. Majdoul Sahila, Cosette Jérémie, Seye Ababacar Khalil, Bernard Eric, Frin Sophie, Holic Nathalie, Chazal Nathalie, Briant Laurence, Espert Lucile, Galy Anne, Fenard David. Peptides derived from evolutionarily conserved domains in Beclin-1 and Beclin-2 enhance the entry of lentiviral vectors into human cells. J Biol Chem., (2017) 292(45):18672-18681
  6. Isabelle Vergne, Frank Lafont, Lucile Espert, Audrey Esclatine, Martine Biard-Piechaczyk. Autophagie et maladies infectieuses. Médecine et Sciences. (2017) Mar; 33(3):312-318.
2016
  1. Gallo, R.C. ,  Willems, L.,  Hasegawa, H.,  Accolla, R.,  Bangham, C.,  Bazarbachi, A.,  Bertazzoni, U.,  De Freitas Carneiro-Proietti, A.B.,  Cheng, H.,  Chieco-Bianchi, L.,  Ciminale, V.,  Gessain, A.,  Gotuzzo, E.,  Hall, W,  Harford, J,  Hermine, O,  Jacobson, S.,  Macchi, B.,  Macpherson, C.  Mahieux, R.,  Matsuoka, M.,  McSweegan, E.,  Murphy, E.L.,  Péloponèse, J.-M.,  Reis, J.,  Simon, V.,  Tagaya, Y.,  Taylor, G.P.,  Watanabe, T.,  Yamano, Y. (2016) Screening transplant donors for HTLV-1 and -2. Blood Volume 128, Issue 26, 29 December 2016, Pages 3029-3031.
  2. Willems L, Hasegawa H, Accolla R, Bangham C, Bazarbachi A, Umberto Bertazzoni U, Carneiro-Proietti AB, Cheng H, Chieco-Bianchi L, Ciminale V, Coelho-dos-Reis Reis J, Esparza J, Gallo RC, Antoine Gessain A, Gotuzzo E, Hall W, Harford J, Hermine O o, Jacobson S , Macchi B, Macpherson C, Renaud Mahieux R, Matsuoka M, Murphy E, Peloponese JM, Simon V, Yutaka  Tagaya Y,Graham T , Watanabe T, Yamano Y (2016) Reducing the global burden of HTLV-1 infection: an agenda for research and action Antiviral Res. 2016 Nov 10. pii: S0166-3542(16)30625-8.
  3. Cassan E, Arigon-Chifolleau AM, Mesnard JM, Gross A, Gascuel O. (2016) Concomitant emergence of the antisense protein gene of HIV-1 and of the pandemic. Proc Natl Acad Sci U S A. 2016 Oct 11;113(41):11537-11542.
  4. Babon A, Wurceldorf T, Almunia C, Pichard S, Chenal A, Buhot C, Beaumelle B, and Gillet D. (2016) Bee venom phospholipase A2 as a membrane-binding vector for cell surface display or internalization of soluble proteins. Toxicon. 2016 Jun 15;116:56-62
  5. Gazon H, Belrose G, Terol M, Meniane JC, Mesnard JM, Césaire R, Peloponese JM Jr. (2016) Impaired expression of DICER and some microRNAs in HBZ expressing cells from acute adult T-cell leukemia patients. Oncotarget. 2016 May 4;7(21):30258-75
  6. Rayne F, Debaisieux S, Tu A, Chopard C, Tryoen-Toth P, Beaumelle B. (2016) Detecting HIV-1 Tat in Cell Culture Supernatants by ELISA or Western Blot.  Methods Mol Biol. 2016;1354:329-42.
  7. Daussy CF, Espert L. L'autophagie sélective au cours des infections virales. Virologie (Montrouge). 2016 Aug 1;20(4):196-206.
  8. Klionsky DJ,...., Espert L,et al. Guidelines for the use and interpretation of assays for monitering autophagy (3rd edition). Autophagy. 2016;12(1):1-222.
  9. Chazal and L. Briant. Chikungunya Virus: Advances in Biology, Pathogenesis, and Treatment. Chikungunya Virus Entry and Replication (2016). Springer (Editors: Okeoma,Chioma M).
  10. Es-Salah-Lamoureux Z, Jouni M, Malak OA, Belbachir N, Al Sayed ZR, Gandon-Renard M, Lamirault G, Gauthier C, Baró I, Charpentier F, Zibara K, Lemarchand P, Beaumelle B, Gaborit N, Loussouarn G. HIV-Tat induces a decrease in IKr and IKsvia reduction in phosphatidylinositol-(4,5)-bisphosphate availability. J Mol Cell Cardiol. 2016 Oct;99:1-13.
 2015
  1. Espert L., and Beaumelle B. (2015) Autophagy restricts HIV-1 infection. Oncotarget 6: 20752-20753
  2. Espert L., Beaumelle B., and Vergne I. (2015) Autophagy in Mycobacterium tuberculosis and HIV infections. Infect. Microbiol. 5: 49.
  3. Barbeau B. and Mesnard J.-M. (2015) Does chronic infection in retroviruses have a sense? Trends Microbiol. 23: 367-375.
  4. Debaisieux S., Lachambre S., Gross A., Mettling C., Besteiro S., Yezid H., Henaff D., Chopard C., Mesnard J.-M., and Beaumelle B. (2015) HIV-1 Tat inhibits phagocytosis by preventing the recruitment of Cdc42 to the phagocytic cup. Nat. Commun. 6: 6211. Recommended in F1000Prime as being of special significance in its field
  5. Fargette M, Frutos R, Merlin A, Ravel P, Baskoro Tunggul Satoto T, Andayani E, Damayanti S, Kister G, Nghia ND, Bardie Y, Cornillot E, Devaux C, Moulia C, Gavotte L, Briant L, Chazal N & Libourel. (2015). Observatoire Scientifique en Appui à la GEstion Sanitaire sur un territoire (OSAGE-S). Dynamiques Environnementales.
  6. Bernard, E., Hamel, R., Neyret, A., Ekchariyawa, P., Molles, jp., Simmons, G., Chazal, N., Desprès, P., Missé, D & Briant, L. Human Keratinocytes restric CHikungunya virus replication at post-fusion step. Virology (2015). Feb;476:1-10.
  7. Besteiro, S., Blanc-Potard A, Bonazzi M, Briant L, Chazal N, Cornillot E, Lentini G, Matkovic, R. Sanosyan A, Tuaillon E, Van de Perre P. Montpellier Infectious Diseases - Pôle Rabelais (MID) 3rd annual meeting (2015). Infect Genet Evol. Jun;32:161-4.
  8. Sagnier S., Daussy C.F., Beaumelle B., Borel S., Robert-Hebmann V., Faure M., Blanchet F.P., Biard-Piechaczyk M. and Espert L. (2015) Autophagy restricts HIV-1 infection by selectively degrading Tat in CD4 T lymphocytes. J. Virol. 89: 615-625.
  9. Torresilla C., Mesnard J.-M., and Barbeau B. (2015) Reviving an old HIV-1 gene: the HIV-1 antisense protein. HIV Res. 13: 117-124.
  10. Bet A., Maze E.A., Bansal A., Sterrett S, Gross A., Samri A., Guihot A., Katlama C., Theodorou I., Mesnard J.-M., MorisA., Goepfert P.A., and Cardinaud S. (2015) The HIV-1 Antisense Protein (ASP) induces CD8 T cell responses during chronic infection. Retrovirology. 12: 15 (Highly accessed).
  11. Borel S, Robert-Hebmann V, Alfaisal J, Jain A, Faure M, Espert L, Chaloin L, Paillart JC, Johansen T, Biard-Piechaczyk M (2015). HIV-1 viral infectivity factor interacts with microtubule-associated light chain 3 and inhibits autophagy. AIDS. 2015 Jan 28;29(3):275-86.

Collaborations scientifiques

Locales :

  • BESTEIRO S., DIMNP - UMR5235, Montpellier
  • CHALOIN L., IRIM - UMR9004, Montpellier
  • BRIAND L., IRIM -UMR9004, Montpellier
  • GASCUEL O., LIRMM, Montpellier
  • MAKINSON Alain, CHU de Montpellier et UMR TransVIHMI (IRD UMI 233 – INSERM U 1175)
  • GUICHOU J.-F., CBS, CNRS UMR 5048- INSERM U 1054, Montpellier
  • KREMER L., IRIM – UMR9004, Montpellier
  • MELI A. INSERM U1046 - CNRS UMR 9214, Montpellier
  • METTLING C., IGH, UPR 1142 CNRS, Montpellier
  • VAN DE PERRE P., INSERM U1058, Montpellier
  • GOUJON C., IRIM - UMR9004, Montpellier
  • GAUDIN R., IRIM - UMR9004, Montpellier

Nationales :

  • ECHARD A., Institut Pasteur, Paris
  • CESAIRE R., Centre Hospitalier Universitaire de Fort-de-France, Martinique
  • LOUSSOUARN G., UMR 1087 INSERM-CNRS UMR 6291, Nantes
  • MORIS A., CIMI-Paris, Paris
  • VERGNE I., IPBS, UMR 5089 CNRS, Toulouse
  • VITALE N., INCI-UPR3212 CNRS, Strasbourg
  • FAURE M., CIRI, INSERM U111, Université de Lyon
  • ESCLATINE A., I2BC, CNRS UMR9198, Université de Paris-Saclay

Internationales :

  • BARBEAU B., Université du Québec à Montréal, Canada
  • BELMONTE S., IHEM-CONICET, Mendoza, Argentina
  • LEMASSON L., Brody School of Medicine , East Carolina University, USA
  • MATSUOKA M., Kyoto University, Japan
  • THOMAS-KRESS A., Virologisches Institut - Klinische und Molekulare Virologie Universitätsklinikum Erlangen - Germany
  • BLANCO J., IrsiCaixa, Badalona, Spain
  • VALENZUELA-FERNANDEZ A., Universidad de la Laguna, Tenerife, Spain
  • CABRERA C., IrsiCaixa, Badalona, Spain
  • BEHRENDS C., Medical Faculty, Ludwig-Maximilians-Universität München, Germany

Membres de l’équipe

Chefs d'équipe :

Les travaux de Jean-Michel Mesnard ont mené à la découverte d’une nouvelle catégorie de protéines rétrovirales, appelées les protéines antisens, dont le rôle exact reste encore mal connu. Ce nouveau type de protéines complète la liste des autres protéines rétrovirales connues (les protéines enzymatiques codées par pol, les protéines de structure codées par gag et env, les protéines régulatrices comme Tat/Tax et Rev/Rex et les protéines auxilliaires). Pour la découverte de HBZ (HTLV-1 bZIP factor), Jean-Michel Mesnard a reçu en 2013 le prix « Basic Science Award of International Retrovirology Association » lors du 17ème congrès sur les rétrovirus humains à Montréal.


Groupe 1 : Rôles et Fonctions de la protéine HBZ dans l'établissement de l'ATL


Ils ont travaillé avec nous :
Eva Meunier - Stagiaire M2 Recherche - Biologie-Santé
Marie Térol - Doctorante
Hélène Gazon - Doctorante

Groupe 2 : ASP, la protéine antisens du VIH-1 : Evolution, Impacts immunologique, cellulaire et viral


Ils ont travaillé avec nous :
Juliette Savoret - Doctorante
Christophe Chopart - Post-doctorant
Charlotte André - Assistante Ingénieure
Elodie Cassan - Doctorante

Groupe 3 : Rôle de la protéine Tat extracellulaire lors du SIDA

  • Bruno Beaumelle – DR2 CNRS - HDR
  • Camille Ounadjela - IE - CNRS
  • Maxime Jansen - Stagiaire M2
  • Laetitia Marty - Stagiaire M2 Recherche Biologie-Santé, Montpellier

Ils ont travaillé avec nous :
Bao Viet Tong Phuoc - Doctorant
Malvina Schatz - Doctorante
Simon Lachambre - Assistant Ingénieur

Groupe 4 : Autophagie et Infections virales


Ils ont travaillé avec nous :
Elise Fourgous - IE Sidaction
Mathilde Galais - Doctorante
Jamal Alfaisal - Doctorant
Coralie Daussy - Doctorante
Sophie Borel - Doctorante
Sophie Sagnier - Doctorante




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Post-Doc, Thèses, Stages


Offre 1 : THESE

Caractérisation des interactions entre ASP (protéine antisens du VIH-1) et le mécanisme d'autophagie.
Parmi les questions encore non résolues sur le VIH, un aspect particulièrement intrigant est le cas du gène asp. La présence de ce gène viral a été proposée il y a 30 ans (Miller, Science, 1988), mais les travaux des deux décennies suivantes n’ont pas permis de définitivement établir son existence. En effet, ce gène a la particularité de se trouver sur le brin reverse complémentaire du génome proviral, en chevauchement du gène env et permet, grâce à une transcription antisens initiée dans le LTR-3’, la production de la protéine ASP (AntiSense Protein). La découverte par notre équipe d’hbz, un gène du rétrovirus HTLV-1 avec le même positionnement génomique, nous a conduit à étudier asp. Nous avons développé un ensemble d’approches multidisciplinaires complémentaires afin de pouvoir définitivement établir l’existence d’asp en tant que gène du VIH. Par des approches évolutives et l’analyse de plus de 23000 séquences du virus, nous avons démontré que ce 10ème gène du VIH est apparu de manière concomitante à l’émergence de la pandémie de SIDA au début du 20ème siècle (Cassan et al, PNAS). Nous avons pu voir, qu’au sein même du groupe de virus pandémiques, ASP présentait une certaine variation avec des formes plus ou moins évoluées en fonction du sous-type viral considéré. Nos travaux, et ceux d’autres équipes, ont aussi démontré qu’ASP est bien exprimée in vivo puisqu’il existe une réponse immune anti-ASP chez les patients infectés. Ces résultats montrent qu’ASP est bien codée par le 10ème gène oublié du VIH et apportent de 1ères informations sur cette protéine. Néanmoins, la question centrale reste de savoir pourquoi le virus a créé ce gène lors de son émergence chez l’homme et quel avantage pourrait apporter ASP au virus. Parmi les pistes étudiées à l’heure actuelle, la relation entre ASP et le processus cellulaire d’autophagie est celle sur laquelle nous avons le plus d’indications.
L’autophagie est un mécanisme cellulaire impliqué dans plusieurs grandes fonctions telles que le maintien de l’homéostasie, la différenciation, le développement et les immunités innées et adaptatives. Ce processus peut (i) dégrader les virus (ou les protéines virales) directement, (ii) permettre la dégradation des antigènes viraux et leur présentation aux molécules des complexes majeurs d’histocompatibilité (CMH), ou (iii) permettre l’activation et la régulation de la réponse immunitaire innée. La dégradation autophagique peut être sélective grâce à l’intervention de « récepteurs autophagiques », comme p62/SQSTM1, chargés de l’adressage de substrats à la machinerie autophagique grâce à leur interaction avec les protéines de la famille Atg8 (majoritairement LC3). Récemment, il a été montré que certains récepteurs autophagiques sont également capables de favoriser les phases tardives de l’autophagie.
Plusieurs travaux, dont les nôtres, ont montré que l’autophagie exerce une activité antivirale au cours de l’infection par le VIH-1. Par conséquent, le virus a évolué afin de bloquer ce processus ou de l’utiliser à son propre profit. Ainsi, plusieurs protéines du VIH-1, telles que Vif, Nef ou Tat, agissent à différents niveaux pour bloquer le mécanisme d’autophagie. Le rôle d’ASP sur ce mécanisme n’a été abordé que dans 2 études où il est proposé que cette protéine virale interagit avec le récepteur autophagique p62/SQSTM1, la conduisant à la dégradation par autophagie. Cependant, l’analyse plus poussée des résultats présentés dans ces publications indique qu’ASP serait plutôt un inhibiteur du flux autophagique (phase tardive de dégradation).
Le projet de recherche que nous proposons vise donc à caractériser plus en avant l’impact de la protéine ASP sur la réponse cellulaire à l’infection par le VIH-1, en particulier son rôle sur la réponse autophagique. En particulier, nous souhaitons :
- Analyser les conséquences de l’interaction entre ASP et p62/SQSTM1 sur l’autophagie.
- Rechercher si ASP peut interagir avec d’autres récepteurs de l’autophagie sélective.
- Analyser les effets associés à ces interactions sur la réplication virale et l’homéostasie cellulaire.
- Analyser l’impact des variations inter sous-types d’ASP sur l’autophagie.
Les travaux issus de la thèse proposée permettront de faire de réel progrès dans la compréhension du rôle d’ASP au cours de la réplication du VIH.

Pour plus d’informations, contacter : N Chazal, nathalie.chazal[at]irim.cnrs.fr et L Espert, lucile.espert[at]irim.cnrs.fr
 

 

Julie vous présente le PhD Pub dans ce postcast de la matinale de Radio Campus !

Cliquer ici pour l'écouter !!


Responsables


Bruno Beaumelle

DR2 CNRS
En savoir +


Jean-Michel MESNARD

DR1 CNRS
En savoir +
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En bref

L'équipe s'intéresse à la fois à des protéines virales dont le rôle est bien établi dans l'infection (Tat du VIH-1) ou la transformation cellulaire (Human bZIP factor de HTLV-1, HBZ), mais aussi à une protéine du VIH-1 dont le rôle est encore inconnu (la protéine antisens du VIH-1, ASP). Nos travaux visent à mieux cerner la fonction et l'activité biologique de ces protéines à la fois dans la multiplication virale et dans les effets pathogènes de l'infection. Nous étudions également la réponse cellulaire aux infections virales, notamment le processus d'autophagie


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Institut de Recherche en Infectiologie de Montpellier
UMR 9004 - CNRS / UM
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