Interféron et restriction antivirale

Les projets


L’interféron, qui est produit par les cellules infectées suite à la détection d’agents pathogènes (virus ou bactéries), est la première ligne de défense contre les infections. L’interféron régule l'expression de plusieurs centaines de gènes, les gènes dits stimulés par l'interféron (ou ISG), à la fois dans les cellules infectées et dans les cellules avoisinantes. Cette reprogrammation transcriptionnelle induit la mise en place d’un état dit antiviral. La plupart des virus sont sensibles à cet état antiviral et incapables de se répliquer efficacement lorsque leurs cellules cibles ont prélablement été exposées à de l'interféron. C'est le cas notamment du virus de l'immunodéfience humaine de type 1 (VIH-1) et du virus influenza A.



Les GTPases de haut poids moléculaires MX1 et MX2 joue un rôle significatif dans l'inhibition de la réplication virale induite par l'interféron. La protéine MX1 humaine présente une activité antivirale large et est capable d'inhiber de nombreux virus à ARN (dont le virus influenza A) et à ADN, à différentes étapes de leurs cycles réplicatifs. L'activité de son homologue MX2 semble plus étroite et restreinte notamment à certains lentivirus, dont le VIH-1. MX2 inhibe l'import nucléaire et l'intégration de l'ADN viral. MX1 et MX2 semblent reconnaître et intéragir avec des composants clés des complexes nucléoprotéiques viraux et inhiber ainsi la réplication virale. Cependant, le détail des mécanismes moléculaires mis en jeu restent à être élucidés. D'autres ISG inhibant le VIH-1 et le virus influenza A ont été identifiés, cependant nos données préliminaires montrent que des ISG additionnels restent à identifier. En effet, par exemple, l'accumulation de l'ADN du VIH-1 est fortement inhibé par des facteurs induits par l'interféron qui restent inconnus à ce jour.

Notre équipe, créée en Janvier 2015 grâce au soutien du programme ATIP-Avenir, s'intéresse à l'identification des effecteurs cellulaires de l'état antiviral et à la compréhension des mécanismes de restriction antivirale.

Nos différents projets sont les suivants :

  • Compréhension de l'activité antivirale des protéines MX

 

  • Rôle potentiel dans la signalisation de l'immunité innée des protéines MX

 

  • Identification et caractérisation de nouveaux effecteurs antiviraux induits par l'interféron

Mots clés
Interféron, restriction antivirale, VIH-1, virus influenza A, immunité innée, signalisation, cribles génétiques, CRISPR/Cas9

 

 


 


De gauche à droite : O. Moncorgé, W. Djilli, M. Tauziet, B. Bonaventure, C. Goujon, C. André, J. McKellar

Membres de l’équipe
Après une formation technique (BTS et année de spécialisation en virologie moléculaire, ESTBA, Paris), Caroline a rejoint le magistère de biologie moléculaire et cellulaire (licence, maîtrise, DEA) de l'Ecole Normale Supérieure (ENS) de Lyon. Elle a effectué son DEA et sa thèse de doctorat dans le laboratoire du Dr Jean-Luc Darlix (Inserm U412/U758; Sept. 2002-Jan. 2008), sous la direction du Dr Andrea Cimarelli. Elle a étudié la restriction des cellules dendritiques humaines à l'infection par le VIH-1 et découvert que la protéine Vpx du VIH-2/SIV est capable de lever ce blocage. Elle a ensuite effectué un long post-doctorat dans le laboratoire du Prof. Michael Malim au King’s College London, au Royaume-Uni (Fev. 2008-Dec. 2014), où elle a obtenu un Marie Curie Intra-European Fellowship pour étudier la réponse des cellules hôtes à l'infection par le VIH-1. Elle s'est intéressée aux relations entre le VIH-1 et le système interféron et a caractérisé en détail la restriction du VIH-1 induite par l'interféron. Elle a notamment identifié la protéine MX2 humaine comme l'un des majeurs ISG inhibant le VIH-1. En 2014, elle a obtenu un poste CR1 INSERM et un financement ATIP-Avenir pour créer son groupe de recherche en France. Elle a intégré l'IRIM (ancien CPBS) en Janvier 2015. Caroline a depuis obtenu en 2016 des financements Sidaction et ANRS, et en 2017 un financement ERC StG pour son projet ANTIViR.

Après avoir été responsable du groupe de biologie moléculaire dans une start-up française (Aptanomics SA, Lyon) puis ingénieur d'études (IE) sur la traduction du VIH à Ecole Normale Supérieure de Lyon (équipe du Dr T. Ohlmann), Olivier a effectué sa thèse de doctorat puis un post-doctorat de 2 ans dans le laboratoire du Prof. Wendy Barclay à Imperial College London (Royaume-Uni). Il a travaillé sur les bases moléculaires de la restriction des polymérases des virus influenza aviaires chez les mammifères. Pendant son premier post-doc, il a fait partie du consortium européen ANTIFLU, visant à identifier de nouveaux inhibiteurs de la réplication du virus influenza A. Olivier a rejoint l'équipe en février 2015, à l'aide du support de l'ANRS (financement de 2 ans obtenu par C. Goujon en liaison avec l'ATIP-Avenir, puis renouvellement d'1 an obtenu par O. Moncorgé). Olivier travaille depuis mars 2018 sur le projet ERC ANTIViR et est porteur des projets relatifs au virus influenza A.

Boris a étudié à l'ENS de Lyon. Après des stages à l'université d'Oxford et à l'Harvard Medical School, Boris a rejoint l'équipe pour son troisième stage de Master en Février 2016. Il a ensuite travaillé en tant qu'ingénieur d'études dans l'équipe pendant l'été 2016. Classé 2e au concours de l'école doctorale CBS2, il a obtenu la bourse du gouvernement français MNERT pour réaliser sa thèse de doctorat dans l'équipe. Boris a commencé sa thèse en octobre 2016. Il emploie des cribles génétiques CRISPR/Cas9 à l'échelle du génome humain pour identifier de nouveaux inhibiteurs du VIH-1 régulés par l'interféron.

Marine a effectué un DUT à l'IUT de La Rochelle et une licence professionnelle à l'IUT de Montpellier. Elle a réalisé un stage de 4 mois dans l'équipe au printemps 2017 puis a été recrutée en tant qu'AI au mois de juillet 2017 puis à nouveau à partir d'octobre 2017. Marine travaille avec Caroline sur la caractérisation d'une nouvelle protéine antivirale induite par l'interféron.





  • Joe McKellar - Doctorant en 1ère année (université de Montpellier)
Après une licence de biologie cellulaire et physiologie à l'université de Limoges, Joe a rejoint le Master de Microbiologie et Immunologie de l'université de Montpellier. Il a effectué un stage de Master 2 dans l'équipe de Février à Juillet 2018, puis a été recruté en tant qu'IE en septembre 2018 et effectuera sa thèse de doctorat dans l'équipe grâce à l'obtention de la bourse doctorale CBS2. Sous la supervision d'Olivier, Joe étudie le mécanisme d'action de la protéine MX1 contre le virus influenza A.



Après un diplôme de l'EPHE, Charlotte a été recruté au CNRS en tant qu'AI. Elle a travaillé pendant de nombreuses années au sein de l'équipe de Jean-Michel Mesnard où elle s'est notamment intéressée à la fonction de la protéine ASP du VIH-1. Charlotte a rejoint l'équipe fin mars 2018 et travaille avec Olivier sur le mécanisme d'action des protéines MX. Charlotte est également responsable du laboratoire de confinement de niveau 3 (L3) de l'IRIM.




L'équipe en Octobre 2017


L'équipe aux Journées IRIM 2017. De gauche à droite : O. Moncorgé, B. Bonaventure, C. Goujon, M. Tauziet.

L'équipe en Juillet 2017


De gauche à droite : R. Planès, C. Goujon, M. Tauziet, B. Bonaventure, O. Moncorgé, E. Partiot.

L'équipe en Septembre 2016


L'équipe aux Journées IRIM 2016. De gauche à droite : B. Bonaventure, C. Goujon, O. Moncorgé, R. Planès.


Anciens membres de l'équipe

  • Timothée Lalo-Deltour - Etudiant en L3. Eté 2018 (7 semaines).
  • Wassila Djilli - Etudiante en M2 (université de Strasbourg)

Après un BTS bio-analyses, Wassila a continué ses études en licence puis en Master biologie des microorganismes à l'Université de Strasbourg. Elle effectue un stage de Master 2 dans l'équipe de Janvier à Juin 2018. Wassila a travaillé avec Boris sur l'identification et la caractérisation de nouveaux inhibiteurs du VIH-1 induits par l'interféron. Wassila se destine à l'enseignement et prépare les concours pour devenir professeur.


  • Rémi Planès - Post-doctorant (Sidaction). Oct. 2015-Sept. 2017

Rémi a effectué sa thèse de doctorat à Toulouse (INSERM U1043, CHU Purpan), sous la direction du Prof. E. Bahraoui. Sa thèse a mis en évidence le rôle de la protéine Tat du VIH-1 dans la signalisation du TLR4. Rémi a ensuite obtenu un fellowship FRM de 1 an pour joindre l'équipe du Dr P. Guermonprez au Centre for Molecular and Cellular Biology of Inflammation (CMCBI), au King’s College London, où il a étudié la réponse des cellules dendritiques humaines aux hématies infectées par Plasmodium falciparum. Il a obtenu un financement post-doctoral de 2 ans auprès de Sidaction pour rejoindre l'équipe Interféron et restriction antivirale et étudier le rôle potentiel de MX2 dans la signalisation de l'immunité innée d'octobre 2015 à septembre 2017. Rémi est maintenant en post-doctorat dans l'équipe d'Etienne Meunier à Toulouse.
  • Emma Partiot, étudiante en Master (M1). Université Paris Diderot University. Juin-Juillet 2017 (2 mois).
  • Leila Makrini, AI CNRS. Décembre-Juin 2017 (6 mois).
  • Marion Chateauraynaud, étudiante en Master (M1). Université de Montpellier. Printemps 2017 (2 mois).
  • Antoine Rebendenne, étudiant en L3. ENS-Cachan. Eté 2016 (2,5 mois).
  • Océane Paris, étudiante en Master (M1) student. Université de Montpellier. Printemps 2016 (2 mois).

 

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Novembre 2018. Publication dans Nature Microbiology de notre article collaboratif avec l'équipe de M. Malim au King's College London décrivant un nouvel ISG antiviral:

Doyle T., Moncorgé O., Bonaventure B., Pollpeter D., Lussignol M., Tauziet M., Apolonia L., Catanese M.T., Goujon C.# and Malim M.H.#. The interferon inducible isoform of NCOA7 inhibits endosome-mediated viral entry. Nature Microbiology, (12):1369-1376.
(# corresponding authors)

Lien vers le post 'Behind the paper' de C. Goujon : Entry forbidden, a new antiviral ISG identified


Juin 2018. Joe McKellar, en Master 2 dans l'équipe, classé 1er au concours de l'école doctorale CBS2 pour l'obtention de la bourse de thèse (MRT).

Mars 2018. Article sur Caroline Goujon sur le site web de l'INSERM


Septembre 2017 : Départ de Rémi Planès. Après 2 ans de post-doctorat dans l'équipe, Rémi nous quitte pour retourner à Toulouse et y continuer sa carrière scientifique, sur l'inflammasome. Bonne chance pour la suite Rémi !



Septembre 2017 : Apéro-déjeunatoire à l'IRIM pour le départ de Rémi.

Juillet 2017 : Caroline Goujon a obtenu un financement ERC Starting Grant pour le projet ANTIViR (Mechanisms of interferon-induced antiviral restriction and signalling)



Juillet 2017 : Apéro-déjeunatoire à l'IRIM pour célébrer les financements obtenus.


Janvier 2017: Olivier Moncorgé a obtenu un renouvellement de 1 an de son financement post-doctoral auprès de l'ANRS, pour la caractérisation de facteurs cellulaires identifiés par un crible génétique CRISPR/Cas9 inhibant le VIH-1.


Juillet 2016 : Caroline Goujon a obtenu en collaboration avec Jean-Luc Battini (IRIM, ex-IGMM) et Valérie Courgnaud (IGMM) des financements Sidaction et ANRS de 2 et 3 ans, respectivement, pour l'identification des cofacteurs de MX2 et d'autres inhibiteurs du VIH-1 induits par l'interféron de type 1.



Juin 2016 : Boris Bonaventure, en Master 2 dans l'équipe, classé 2e au concours de l'école doctorale CBS2 pour l'obtention de la bourse de thèse (MRT).


Juillet 2015 : Rémi Planès a obtenu un financement postdoctoral de 2 ans auprès de Sidaction pour rejoindre l'équipe et étudier le rôle potentiel de MX2 dans la signalisation de l'immunité innée.

Principales publications récentes (C. Goujon)

# corresponding authors
* co-first authors
(bold: lab members)


2018


2016


2015


2014


2013

2012



 

Local

  • J.L. Battini, IRIM and V. Courgnaud, IGMM, Montpellier. Genetic screens in haploid cells.
  • L. Espert, IRIM, Montpellier. Autophagy and influenza.
  • L. Briant, IRIM, Montpellier. Identification of anti-arboviruses ISGs.
  • D. Muriaux, IRIM, Montpellier. Late phases of influenza A virus replication.

National

  • E. Ricci et P.E. Mangeot, CIRI, ENS Lyon. CRISPR/Cas9 genetic modification of primary cells using the Nanoblade techonology.
  • Bernardo Reina San Martin, IGBMC, Strasbourg. Proteomics of HIV-1 reverse transcription complexes.

International

  • G. Kochs, Université de Freiburg, Allemagne. MX and innate immunity
  • M.H. Malim et T. Doyle, King's College London, Royaume-Uni. Characterization of a new ISG preventing endocytosis-mediated viral entry.
  • W.S. Barclay, Imperial College Lodon, Royaume-Uni. Study of influenza A virus.
  • Ke Peng, Research group of virus-host interactions, Wuhan Institute of Virology, Chinese Academy of Sciences. New dependency factors of HIV-1.

Responsable


Caroline Goujon

CR1  INSERM, HDR

En savoir +

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En bref

L'état antiviral induit par l'interféron inhibe fortement la réplication virale dans les cellules humaines, ce qui signifie que celles-ci sont capables d'exprimer naturellement de puissants inhibiteurs antiviraux. L'équipe s'intéresse à ces mécanismes de défenses antiviraux induits par l’interféron. A l'aide d'approches puissantes, tels que des cribles génétiques fonctionnels à l’échelle du génome humain par knock-out CRISPR/Cas9, nous souhaitons identifier de nouveaux effecteurs de l'état antiviral puis comprendre leur activité antivirale.

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Financements





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IRIM
Institut de Recherche en Infectiologie de Montpellier
UMR 9004 - CNRS / UM
1919 route de Mende - 34293 Montpellier cedex 5
FRANCE

 

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