Acteurs de la pathogenèse des infections rétrovirales

Equipe APIR

L'équipe

L'équipe en Mars 2018


Les projets

1. Rôles et Fonctions de la protéine HBZ dans l’établissement de l’ATL

Le virus T-lymphotropique humain (HTLV-1) a été le premier rétrovirus trouvé pour induire des maladies chez l’homme. HTLV-1 provoque une maladie néoplasique agressif, la leucémie des cellules T adultes (ATL), les maladies neurodégénératives, telle que la myélopathie associé à HTLV-1 / ou paraparésie spastique tropicale (TSP / HAM) et les maladies inflammatoires telles que l’uvéite. HTLV-1 infecte environ 15 millions de personnes dans le monde. HTLV-1 est endémique des régions intertropicales comme le Brésil, le bassin caribéen, l’Afrique sub-saharienne et le sud du Japon. HTLV-1 est un rétrovirus complexe, qui code pour des gènes de régulation (Tax, Rex et HTLV-1 facteur de bZIP (HBZ)) et plusieurs gènes auxiliaires, tels que p30, p12, p13. Parmi ceux-ci, Tax a été proposé pour jouer un rôle central dans la transformation des cellules infectées. Cependant, étant donné qu’il est une cible majeure des lymphocytes T cytotoxiques, son expression est souvent réduite au silence dans les cellules d’ATL afin d’échapper au système immunitaire de l’hôte. Le gène hbz, caractérisé dans notre laboratoire en 2002, est codé par le brin moins du génome viral. Curieusement, alors que Tax est réprimé dans les cellules infectées, l’ARNm d’HBZ a été détecté dans toutes les cellules d’ATL. HBZ est une petite protéine nucléolaire qui contient un domaine d’activation en N-terminal et un "Fos-like Leucine Zipper" en C-terminal. Nous avons montré que HBZ est en mesure de maintenir sa propre expression dans les cellules infectées via une boucle de régulation comprenant JunD et SP1. Nous avons également montré que HBZ d’induire la prolifération cellulaire et de transformer des cellules in vitro.

Nos thématiques de recherche sont principalement centrées sur l’étude des mécanismes cellulaires et moléculaires par lesquels HBZ transforme la cellule infectée. Nous nous concentrons actuellement sur 2 axes :
- nous étudions l’importance des interactions entre HBZ et la voie AP-1 dans les cellules infectées par HTLV-1.
- en collaboration avec des cliniciens, nous essayons de comprendre le rôle de HBZ dans la chimiorésistance des cellules d’ATL et de développer de nouvelles approches thérapeutiques contre HBZ.

2. ASP, la protéine anti-sens du VIH-1 : évolution, impacts immunologique, cellulaire et viral

Cet axe de recherche porte sur une protéine méconnue du VIH-1, ASP (Antisense Protein). Nous développons un ensemble de recherche visant à comprendre en quoi cette protéine pourrait participer à la pathogenèse du SIDA, notamment à la latence virale et la chronicité, grâce à des approches fondamentales de virologie, biologie cellulaire et immunologie mais aussi par des approches bio-informatique (évolution et conservation) et des études chez les patients infectés. Le VIH-1 produit l’ensemble de ses protéines classiques à partir de l’ADN proviral intégré dans le génome de la cellule infectée, grâce à l’activité transcriptionnelle d’un promoteur localisé dans le LTR-5’ (Long Terminal Repeat) placé en amont. Le génome intégré possède aussi un LTR (LTR-3’) à son extrémité opposée.

A l’instar d’HTLV-1 avec une activité transcriptionnelle conduisant à la production de la protéine HBZ (cf projet HBZ), nous avons montré que le LTR 3’ du VIH avait une activité transcriptionnelle anti-sens (dans le sens opposé à celle du LTR-5’) qui permet la production de la protéine ASP (Antisense Protein).

ASP est une protéine très peu connue bien que son existence ait été proposée pour la première fois en 1988, avec l’observation d’un cadre ouvert de lecture sur le brin antisens du génome proviral, en recouvrement du gène de l’enveloppe (Barbeau et al, Trends microbiol, 2015). Nous avons pour objectif de comprendre quel rôle pourrait avoir cette protéine dans la pathogenèse du SIDA et de démontrer qu’ASP doit être considérée comme le dixième gène du VIH-1. Nous avons d’abord caractérisé le transcrit (Landry et al, Retrovirology, 2007), identifié la population cellulaire dans laquelle cette protéine s’exprime (Laverdure et al, J.virol., 2012) et montré qu’ASP est exprimée chez les patients infectés. En effet, ceux-ci développent une réponse immunitaire anti-ASP (Bet et al, Retrovirology, 2015).

Nos recherches actuelles portent plus particulièrement sur :
- La biologie cellulaire d’ASP : sa production, sa localisation et sa dégradation (collaboration avec Pr. B. Barbeau, Canada)
- L’impact d’ASP sur la réplication virale dans les cellules dendritiques
- L’impact d’ASP sur les fonctions immunologiques de la cellule dendritique
- Les mécanismes évolutifs et les contraintes de codages d’ASP chez HIV-1 (collaboration avec O. Gascuel et AM Chifolleau, LIRMM) - L’expression d’ASP et la réponse immune anti-ASP chez les patients en relation avec la latence virale. (Collaboration avec A. Moris, Cimi-Paris et Pr P.Van de Perre, CHU Montpellier)

3. Rôle de la protéine Tat extracellulaire lors du SIDA

Dans la cellule infectée par le VIH-1, la protéine virale Tat permet la transcription des gènes viraux et la multiplication virale. Mais, malgré l’absence de séquence signal, la majorité de Tat est sécrétée (Rayne et al, EMBO J. 2010). On retrouve ainsi des taux de Tat de 0,2 à 4 nM dans les sera des patients infectés par le VIH-1. Nous avons montré que, pour sa sécrétion, Tat est recrutée à la membrane plasmique par le phosphatidylinositol (4,5) bisphosphate (PI(4,5)P2). Cette interaction Tat-PI(4,5)P2 nécessite l’insertion membranaire de la chaine latérale du Trp unique de Tat et permet donc la sécrétion de Tat (Rayne et al, EMBO J. 2010). Nous avons également montré que la Tat circulante peut entrer dans les cellules non infectées par endocytose, puis translocation vers le cytosol à partir des endosomes grâce au chaperon cytosolique Hsp90 (Vendeville et al, Mol Biol Cell 2004). En effet, au pH endosomal (pH < 6.0), Tat s’insère dans les membranes grâce à la chaine latérale du Trp.

La Tat circulante peut donc entrer dans les cellules cibles et affecter leur fonctionnement. Elle agit donc comme une toxine virale. Nos études indiquent que la très forte affinité de Tat pour le PI(4,5)P2 lui permet d’interférer avec toutes les machineries utilisant ce phosphoinositide pour adresser des protéines à la membrane plasmique. C’est le cas pour l’essentiel du trafic membranaire impliquant la membrane plasmique, et nous avons ainsi montré que Tat interfère avec la sécrétion régulée de granules (SG sur la Figure) dans les neurones (Tryoen et al, J Cell Sci 2013) et la phagocytose par les récepteurs au Fc et au mannose qui permettent la capture de pathogènes (Debaisieux et al, Nat Commun 2015). Les cibles de Tat (protéine dont elle inhibe le recrutement) dans ces deux systèmes sont différentes : c’est l’annexine A2 pour la neurosécrétion et cdc42 pour la phagocytose.

Nous avons également identifié le "low pH sensor" de Tat (Yezid et al, J Biol Chem 2009). Voir la revue Debaisieux et al (Traffic 2012) pour les détails sur le trafic transcellulaire de Tat dont les étapes clés sont résumées dans la figure 3 ci-dessous



Nos projets actuels visent à élargir ces résultats à d’autres machineries dépendant du PI(4,5)P2, à élucider les mécanismes de régulation de la sécrétion de Tat et à développer des inhibiteurs de la Tat extracellulaire.

2018

  1. Gazon H, Barbeau B, Mesnard JM, Péloponèse JM Jr (2018). Hijacking of the AP-1 signaling pathway during development of ATL. Front. Microbiol. 2018 Jan 15;8:2686.

2017

  1. Cassan É, Arigon-Chifolleau AM, Mesnard JM, Gross A, Gascuel O. (2017). The tenth gene of HIV. Med Sci (Paris). 2017 May;33(5):484-485.
  2. Terol M, Gazon H, Lemasson I, Duc Dodon M, Barbeau B, Césaire R, Mesnard JM, Péloponèse JM (2017) HBZ-mediated shift of JunD from growth suppressor to tumor promoter in leukemic cells by inhibition of ribosomal protein S25 expression. Leukemia 2017 Oct;31(10):2235-2243.
  3. Jean-Baptiste D, Belrose G, Meniane JC, Lézin A, Jeannin S, Mesnard JM, Olindo S, Peloponese JM Jr*and Césaire R* (2017) Differential Effects of AZD-1208 and SMI-4a, Two Pim-1 Kinase Inhibitors on Primary HAM/TSP and ATL Cells. Ann Carcinog. 2017 2(1): 1008
  4. Beaumelle B, Tóth P, Malak OA, Chopard C, Loussouarn G, Vitale N. (2017) Phosphatidylinositol (4,5)-bisphosphate-mediated pathophysiological effect of HIV-1 Tat protein. Biochimie. 2017 Oct;141:80-85.

2016

  1. Gallo, R.C. ,  Willems, L.,  Hasegawa, H.,  Accolla, R.,  Bangham, C.,  Bazarbachi, A.,  Bertazzoni, U.,  De Freitas Carneiro-Proietti, A.B.,  Cheng, H.,  Chieco-Bianchi, L.,  Ciminale, V.,  Gessain, A.,  Gotuzzo, E.,  Hall, W,  Harford, J,  Hermine, O,  Jacobson, S.,  Macchi, B.,  Macpherson, C.  Mahieux, R.,  Matsuoka, M.,  McSweegan, E.,  Murphy, E.L.,  Péloponèse, J.-M.,  Reis, J.,  Simon, V.,  Tagaya, Y.,  Taylor, G.P.,  Watanabe, T.,  Yamano, Y. (2016) Screening transplant donors for HTLV-1 and -2. Blood Volume 128, Issue 26, 29 December 2016, Pages 3029-3031.
  2. Willems L, Hasegawa H, Accolla R, Bangham C, Bazarbachi A, Umberto Bertazzoni U, Carneiro-Proietti AB, Cheng H, Chieco-Bianchi L, Ciminale V, Coelho-dos-Reis Reis J, Esparza J, Gallo RC, Antoine Gessain A, Gotuzzo E, Hall W, Harford J, Hermine O o, Jacobson S , Macchi B, Macpherson C, Renaud Mahieux R, Matsuoka M, Murphy E, Peloponese JM, Simon V, Yutaka  Tagaya Y,Graham T , Watanabe T, Yamano Y (2016) Reducing the global burden of HTLV-1 infection: an agenda for research and action Antiviral Res. 2016 Nov 10. pii: S0166-3542(16)30625-8.
  3. Cassan E, Arigon-Chifolleau AM, Mesnard JM, Gross A, Gascuel O. (2016) Concomitant emergence of the antisense protein gene of HIV-1 and of the pandemic. Proc Natl Acad Sci U S A. 2016 Oct 11;113(41):11537-11542.
  4. Gazon H, Belrose G, Terol M, Meniane JC, Mesnard JM, Césaire R, Peloponese JM Jr. (2016) Impaired expression of DICER and some microRNAs in HBZ expressing cells from acute adult T-cell leukemia patients. Oncotarget. 2016 May 4;7(21):30258-75
  5. Rayne F, Debaisieux S, Tu A, Chopard C, Tryoen-Toth P, Beaumelle B. (2016) Detecting HIV-1 Tat in Cell Culture Supernatants by ELISA or Western Blot.  Methods Mol Biol. 2016;1354:329-42.

 2015

  1. Mesnard J.-M., Barbeau B., Césaire R., and Péloponèse J.-M. (2015) Roles of HTLV-1 basic Zip Factor (HBZ) in Viral Chronicity and Leukemic Transformation. Potential New Therapeutic Approaches to Prevent and Treat HTLV-1-Related Diseases. Viruses 7: 6490-6505.
  2. Espert L., and Beaumelle B. (2015) Autophagy restricts HIV-1 infection. Oncotarget 6: 20752-20753
  3. Babon A, Wurceldorf T, Almunia C, Pichard S, Chenal A, Buhot C, Beaumelle B, and Gillet D. (2015) Bee venom phospholipase A2 as a membrane-binding vector for cell surface display or internalization of soluble proteins. Toxicon.
  4. Espert L., Beaumelle B., and Vergne I. (2015) Autophagy in Mycobacterium tuberculosis and HIV infections. Infect. Microbiol. 5: 49.
  5. Barbeau B. and Mesnard J.-M. (2015) Does chronic infection in retroviruses have a sense? Trends Microbiol. 23: 367-375.
  6. Debaisieux S., Lachambre S., Gross A., Mettling C., Besteiro S., Yezid H., Henaff D., Chopard C., Mesnard J.-M., and Beaumelle B. (2015) HIV-1 Tat inhibits phagocytosis by preventing the recruitment of Cdc42 to the phagocytic cup. Nat. Commun. 6: 6211. Recommended in F1000Prime as being of special significance in its field
  7. Sagnier S., Daussy C.F., Beaumelle B., Borel S., Robert-Hebmann V., Faure M., Blanchet F.P., Biard-Piechaczyk M. and Espert L. (2015) Autophagy restricts HIV-1 infection by selectively degrading Tat in CD4 T lymphocytes. J. Virol. 89: 615-625.
  8. Torresilla C., Mesnard J.-M., and Barbeau B. (2015) Reviving an old HIV-1 gene: the HIV-1 antisense protein. HIV Res. 13: 117-124.
  9. Bet A., Maze E.A., Bansal A., Sterrett S, Gross A., Samri A., Guihot A., Katlama C., Theodorou I., Mesnard J.-M., MorisA., Goepfert P.A., and Cardinaud S. (2015) The HIV-1 Antisense Protein (ASP) induces CD8 T cell responses during chronic infection. Retrovirology. 12: 15 (Highly accessed).

2014

  1. Arpin-André C, Laverdure S., Barbeau B., Gross A., and Mesnard J.-M. (2014) Construction of a reporter vector for analysis of bidirectional transcriptional activity of retrovirus LTR. Plasmid 74: 45-51.
  2. Lachambre S., Chopard C., and Beaumelle B. (2014) Preliminary characterization of nanotubes connecting T cells and their use by HIV-1. Biol. Cell. 106:394-404.
  3. Larocque E., André-Arpin C., Borowiak M., Lemay G., Switzer W.M., Duc Dodon M., Mesnard J.-M., and Barbeau B. (2014) Human T-cell Leukemia virus type 3 (HTLV-3) and HTLV-4 antisense transcripts-encoded proteins interact and transactivate Jun family-dependent transcription via their atypical bZIP motif. J. Virol. 88: 8956-8970.
  4. Polakowski N*., Térol M.*, Hoang K., NASH I., Laverdure S., Gazon H., Belrose G., Mesnard J.-M., Cesaire R., Péloponèse J.-M., and Lemasson I. (2014) HBZ stimulates BDNF/TrkB autocrine/paracrine signaling to promote survival of HTLV-1-infected T-cells. J. Virol. 88: 13482-13494. Co-first authors.

2013

  1. Tryoen-Tóth P., Beaumelle B., Bader M.F., Vitale N. (2013) HIV-associated cognitive disorder: Tat perturbs neurosecretion Med. Sci. (Paris) 29: 1069-1070.
  2. Barbeau B., Péloponèse J.-M., and Mesnard J.-M. (2013) Functional comparison of antisense proteins of HTLV-1 and HTLV-2 in viral pathogenesis. Frontiers Microbiol. 4: 226.
  3. Sarkis S., Belrose G., Péloponèse J.-M., Césaire R., Mesnard J.-M., and Gross A. (2013) Increased osteopontin expression in HTLV-1-associated myelopathy/tropical spastic paraparesis (HAM/TSP) patient cells is associated with IL-17 expression. Clin. Virol. 58: 295-298.
  4. Tryoen-Tóth P., Chasserot-Golaz S., Tu A., Gherib P., Bader M.-F., Beaumelle B., and Vitale N. (2013) HIV-1 Tat protein inhibits neurosecretion by binding to phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate. Cell. Sci. 126: 454-463.
  5. Torresilla C., Larocque E., Landry S., Halin M., Coulombe Y., Masson J.-Y., Mesnard J.-M., and Barbeau B. (2013) Detection of the HIV-1 minus strand-encoded antisense protein and its association with autophagy. J. Virol. 87: 5089-5105.
  6. Borowiak M., Kuhlmann A.-S, Girard S., Gazzolo L., Mesnard J.-M., Jalinot P., and Duc Dodon M. (2013) HTLV-1 bZIP factor impedes the menin tumor suppressor and upregulates JunD-mediated transcription of the hTERT gene. Carcinogenesis 34: 2664-2672.
  7. Vitale N., Beaumelle B., Bader M.F., and Tryoen-Tóth P. (2013) HIV-1 Tat protein perturbs diacylglycerol production at the plasma membrane of neurosecretory cells during exocytosis. Commun Integr Biol. 6(5): e25145.

2012

  1. Laverdure S., Gross A., Clerc I., Arpin-André C., Beaumelle B., Barbeau B., and Mesnard J.-M. (2012) HIV-1 antisense transcription is preferentially activated in primary monocyte-derived cells. J. Virol. 86: 13785-13789.
  2. Wurm T., Wright D., Polakowski N., Mesnard J.-M., and Lemasson I. (2012) The HTLV-1-encoded protein HBZ directly inhibits the acetyl-transferase activity of p300/CBP. Nucleic Acids Res. 40: 5910-5925.
  3. Debaisieux S., Rayne F., Yezid H., and Beaumelle B. (2012) The ins and outs of HIV-1 Tat. Traffic 13: 355-63
  4. Gazon H., Lemasson I., Polakowski N., Césaire R., Matsuoka M., Barbeau B., Mesnard J.-M., and Peloponese J.-M. (2012) Human T-cell leukemia virus type 1 (HTLV-1) bZIP factor requires cellular transcription factor JunD to upregulate HTLV-1 antisense transcription from the 3' LTR. J. Virol. 86: 9070-9078.
  5. Macaire, Riquet A., Moncollin V., Biemont-Trescol M.-C., Duc Dodon M., Hermine O., Debaud A.L., Mahieux R., Mesnard J.-M., Pierre M., Gazzolo L., Bonnefoy N., and Valentin H. (2012) Tax-induced expression of the antiapoptotic Bfl-1 protein contributes to survival of HTLV-1-infected T-cells. J. Biol. Chem. 287: 21357-370.

2011

  1. Clerc I., Laverdure S., Torresilla C., Landry S., Borel S., Vargas A., Arpin-André C., Gay B., Briant L., Gross A., Barbeau B., and Mesnard J.-M. (2011) Polarized expression of the membrane ASP protein derived from HIV-1 antisense transcription in T cells. Retrovirology 8: 74 (Highly accessed).
  2. Belrose G., Gross A., Olindo S., Lezin A., Dueymes M., Komla-Soukha I., Smadja D., Tanaka Y., Willems L., Mesnard J.-M., Peloponese J.-M., and Césaire R. (2011) Effects of valproate on Tax and HBZ expression in HTLV-1 and HAM/TSP T lymphocytes. Blood 118: 2483-2491.
  3. Méré J., Chopard C., Bonhoure A., Morlon-Guyot J., and Beaumelle B. (2011) Increasing stability and toxicity of Pseudomonas exotoxin by attaching an antiproteasic Peptide. Biochemistry 50: 10052-10060.
  4. Barbeau and Mesnard J.-M. (2011). Making sense out of antisense transcription in Human T-cell lymphotropic viruses (HTLVs)? Viruses 3: 456-468.

2010

  1. Rayne F.*, Debaisieux S.*, Yezid H., Lin Y.-L., Mettling C., Konate K., Chazal N., Arold S.-T., Pugnière M., Sanchez F., Bonhoure A., Briant L., Loret E., Roy C., and Beaumelle B. (2010) Phosphatidylinositol-(4,5)-bisphosphate enables efficient secretion of HIV-1 Tat by infected T-cells. EMBO J. 29: 1348-1362. *Co-first authors.
  2. Rayne F., Debaisieux S., Bonhoure A., and Beaumelle B. (2010) HIV-1 Tat is unconventionally secreted through the plasma membrane. Biol. Int. 34: 409-413.
  3. Stechmann B., Bai S., Gobbo E., Lopez R., Merer G., Pinchard S., Panigai L., Tenza D., Raposo G., Beaumelle B., Sauvaire D., Gillet D., Johannes L., and Barbier J. (2010) Inhibition of retrograde transport protects mice from lethal ricin challenge. Cell 141: 231-242.
  4. Polakowski N., Heather G., Mesnard J.-M., and Lemasson I. (2010) Expression of a protein involved in bone resorption, Dkk1, is activated by HTLV-1 bZIP factor through its activation domain. Retrovirology 7, 61 (Highly accessed).
  5. Kinjo T., Ham-Terhune J., Peloponese J.-M., and Jeang K.-T. (2010) Induction of reactive oxygen species by human T-cell leukemia virus type 1 tax correlates with DNA damage and expression of cellular senescence marker. J. Virol. 84: 5431-5437.
  6. Duc-Dodon M., Barbeau B., et Mesnard J.-M. (2010) Leucémies T induites par HTLV-1 : y a-t-il un avant et un après HBZ ? Sci. (Paris) 26: 385-390.
  7. Barbeau B., Devaux C., and Mesnard J.-M. (2010) Antisense transcription in Human T-cell Leukemia Virus type 1: discovery of a new viral gene. In “Recent advances in human retroviruses: Principles of replication and pathogenesis”. Edited by Andrew ML Lever (Cambridge UK), Kuan-Teh Jeang (NIH, USA) and Ben Berkhout (AMC, The Netherlands). World Scientific Pub. (Singapore), p105-128.

2009

  1. Halin M., Douceron E., Clerc I., Journo C., Ko N.L., Landry S., Murphy E.L., Gessain A., Lemasson I., Mesnard J.-M., Barbeau , and Mahieux R. (2009) Human T-cell leukemia virus type 2 produces a spliced antisense transcript encoding a protein that lacks a classical bZIP domain but still inhibits Tax2-mediated transcription. Blood 114: 2427-2438.
  2. Clerc I., Hivin P., Rubbo P.-A., Lemasson I., Barbeau B., and Mesnard J.-M. (2009) Propensity for HBZ-SP1 isoform of HTLV-I to inhibit c-Jun activity correlates with sequestration of c-Jun into nuclear bodies rather than inhibition of its DNA-binding activity. Virology 391: 195-202.
  3. Suemori K., Fujiwara H., Ochi T., Ogawa T., Matsuoka M., Matsumoto T., Mesnard J.-M., and Yasukawa M. (2009) HBZ is an immunogenic protein but not a target antigen for HTLV-1-specific cytotoxic T lymphocytes. Gen. Virol. 90: 1806-1811.
  4. Peloponese J.-M., Yasunaga J., Kinjo T., Watashi K., and Jeang K.-T. (2009) Peptidylproline cis-trans-isomerase Pin1 interacts with human T-cell leukemia virus type 1 tax and modulates its activation of NF-kappaB. J. Virol. 83: 3238-3248.
  5. Landry, Halin M., Vargas A., Lemasson I., Mesnard J.-M., and Barbeau B. (2009) Upregulation of human T-cell leukaemia virus type 1 antisense transcription by the viral Tax protein. J. Virol. 83: 2048-2054.
  6. Yezid H, Konate K, Debaisieux S, Bonhoure A, and Beaumelle B. (2009) Mechanism for HIV-1 Tat insertion into the endosome membrane. Biol. Chem. 284: 22736-22746.

2008

  1. Clerc I., Polakowski N., Arpin-André C., Cook P., Barbeau B., Mesnard J.-M.*, and Lemasson I.* (2008) An interaction between the HTLV-1 bZIP factor (HBZ) and the KIX domain of p300/CBP contributes to the downregulation of Tax-dependent viral transcription by HBZ. Biol. Chem. 283: 23903-23913. *Co-corresponding authors.
  2. Iha H.*, Peloponese -M.*, Verstrepen L., Zapart G., Ikeda F., Smith C., Starost M., Yedavalli V., Heyninck K., Dikic I., Beyaert R., and Jeang K.-T. (2008) Inflammatory cardiac valvulitis in TAX1BP1-deficient mice through selective NF-kappaB activation. EMBO J. 27: 629-641. *Co-first authors.

 

Collaborations scientifiques

Locales :

  • BESTEIRO S., DIMNP - UMR5235, Montpellier
  • CHALOIN L., IRIM - UMR9004, Montpellier
  • ESPERT L., IRIM - UMR9004, Montpellier
  • BRIAND L., IRIM -UMR9004, Montpellier
  • GASCUEL O., LIRMM, Montpellier
  • GUICHOU J.-F., CBS, CNRS UMR 5048- INSERM U 1054, Montpellier
  • KREMER L., IRIM – UMR9004, Montpellier
  • MELI A. INSERM U1046 - CNRS UMR 9214, Montpellier
  • METTLING C., IGH, UPR 1142 CNRS, Montpellier
  • VAN DE PERRE P., INSERM U1058, Montpellier

 Nationales :

  • ECHARD A., Institut Pasteur, Paris
  • CESAIRE R., Centre Hospitalier Universitaire de Fort-de-France, Martinique
  • LOUSSOUARN G., UMR 1087 INSERM-CNRS UMR 6291, Nantes
  • MORIS A., CIMI-Paris, Paris
  • VERGNE I., IPBS, UMR 5089 CNRS, Toulouse
  • VITALE N., INCI-UPR3212 CNRS, Strasbourg

   Internationales :

  • BARBEAU B., Université du Québec à Montréal, Canada
  • BELMONTE S., IHEM-CONICET, Mendoza, Argentina
  • LEMASSON L., Brody School of Medicine , East Carolina University, USA
  • MATSUOKA M., Kyoto University, Japan
  • THOMAS-KRESS A., Virologisches Institut - Klinische und Molekulare Virologie Universitätsklinikum Erlangen - Germany

Membres de l’équipe

Les travaux de Jean-Michel Mesnard ont mené à la découverte d’une nouvelle catégorie de protéines rétrovirales, appelées les protéines antisens, dont le rôle exact reste encore mal connu. Ce nouveau type de protéines complète la liste des autres protéines rétrovirales connues (les protéines enzymatiques codées par pol, les protéines de structure codées par gag et env, les protéines régulatrices comme Tat/Tax et Rev/Rex et les protéines auxilliaires). Pour la découverte de HBZ (HTLV-1 bZIP factor), Jean-Michel Mesnard a reçu en 2013 le prix « Basic Science Award of International Retrovirology Association » lors du 17ème congrès sur les rétrovirus humains à Montréal.



Après 7 ans de post-doc au NIAID ( Bethesda , USA), Jean-Marie Peloponese est entré au CNRS en 2008 dans l'équipe dirigée par J.-M. Mesnard. Il étudie le rôle de la protéine HBZ dans la pathogénèse du HTLV-1.

Après un post-doc au Myles H Center for AIDS and Human Retrovirus  (University of Virginia, USA), Nathalie Chazal a été recrutée comme Maître de conférences (Faculté de Médecine, Université Montpellier). Elle travaille au sein de l’équipe dirigée par J.-M. Mesnard et étudie le rôle de la protéine antisens ASP du VIH-1 et  son implication dans la physiopathologie du VIH-1.


Après l'obtention d'un Master recherche en Immunologie à Marseille, Juliette Savoret a rejoint l'équipe en 2015 en tant que doctorante sous la responsabilité d'Antoine Gross. Titulaire d'une bourse interface CHU-UM, elle travaille en collaboration avec le CHU de Montpellier sur les aspects cliniques d'ASP, la protéine antisens du VIH-1.

Malvina Schatz a obtenu un Master recherche en Infectiologie à Tours en 2013. Ensuite, elle a travaillé à l'Institut Pasteur de Paris comme ingénieur sur le dialogue entre les cellules Natural Killer, les cellules dendritiques et les lymphocytes T au cours de l'infection par le VIH-1. En 2015 elle a obtenu un contrat doctoral et nous a rejoint pour étudier différents aspects de la protéine Tat du VIH-1 sous la supervision de Bruno Beaumelle.

Après avoir obtenu les diplômes de pharmacie au Vietnam et de Master recherche en pharmacie galénique à Lyon (bourse de la région Rhône-Alpes), Phuoc-Bao-Viet TONG nous a rejoint en 2015 pour réaliser sa thèse en virologie (Bourse de l’ambassade de France au Vietnam). Il travaille sur la protéine Tat du VIH-1 sous la direction de Bruno Beaumelle.


  • Eva Meunier - Stagiaire Master 2 Biologie Santé Montpellier



Ils ont travaillé avec nous


Charlotte André - Assistante Ingénieure
Marie Térol - Doctorante
Daniel Henaff - Post-doctorant
Elodie Cassan - Doctorante
Simon Lachambre - Assistant Ingénieur
Hélène Gazon - Doctorante
Sarkis Sarkis - Doctorant
Sylvain Laverdure - Doctorant
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Post-Doc, Thèses, Stages


Offre 1 : THESE

Etude du rôle de la protéine Fra-2 dans le développement de l'ATL

HTLV-1 (Human T-cell leukemia type 1) est responsable du développement de la leucémie de l’adulte de type T ou ATL (Adult T-cell Leukemia) qui se caractérise par la prolifération agressive et monoclonale de lymphocytes T CD4. L’ADN proviral n’étant pas intégré à proximité d’un proto-oncogène ou d’un gène suppresseur de tumeur, l’implication dans la transformation de la cellule infectée d’une protéine virale spécifique à HTLV-1 a été suggérée. On a longtemps pensé que cette protéine était Tax, dont l’expression est contrôlée par un promoteur localisé dans le LTR 5’ (Long Terminal Repeat) de l’ADN proviral. Cependant, une analyse récente a montré que sur un total de 426 clones leucémiques de patients infectées, un seul de ces clones était encore capable de produire des transcrits à partir du LTR 5’. A l’inverse, la transcription dite antisens, initiée à partir du LTR 3’ et impliquée dans la production d’une autre protéine virale appelée HBZ (HTLV-1 bZip factor), n’est absolument pas affectée mais au contraire est activée.

Dans notre équipe, nous nous intéressons aux rôles des facteurs de transcription de la famille AP-1 dans le développement de l’ATL. Afin de mieux comprendre leur rôle, nous avons analysé l’expression des membres de la famille Jun et Fos dans des cellules d’ATL fraîchement isolées de patients leucémiques. Nous avons observé que les lymphocytes T de patients infectés mais asymptomatiques expriment un hétérodimère AP-1 composé de cJun/cFos alors que les cellules leucémiques expriment un hétérodimère JunD/Fra-2. Concernant le rôle des protéines AP-1 dans la carcinogenèse, le modèle le plus couramment admis est un changement d’expression des facteurs AP-1 lors de la progression tumorale. De nombreuses études ont montré que la dérégulation de cFos ou de Fra-1 est importante pour la transformation cellulaire ; en revanche, peu de choses sont connues sur le rôle de Fra-2. Alors que Fra-2 est plutôt décrit comme un inhibiteur de cJun, son interaction avec JunD aurait un rôle activateur. Nous avons analysé par Western blot le profil d’expression de Fra-2 dans des clones de  patients ATL et les résultats obtenus ont été inattendus. L’objectif de ce projet de thèse est d’étudier le rôle de Fra-2 et de ses deux isoformes dans la prolifération de cellules infectées par HTLV-1 et la transformation cellulaire induite par HTLV-1.

 

Pour plus d’information : JM Peloponese Email : Cette adresse e-mail est protégée contre les robots spammeurs. Vous devez activer le JavaScript pour la visualiser.

Responsables


Bruno Beaumelle

DR2 CNRS
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Jean-Michel MESNARD

DR1 CNRS
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En bref

L'équipe s'intéresse à la fois à des protéines virales dont le rôle est bien établi dans l'infection (Tat du VIH-1) ou la transformation cellulaire (Human bZIP factor de HTLV-1, HBZ), mais aussi à une protéine du VIH-1 dont le rôle est encore inconnu (la protéine antisens du VIH-1, ASP). Nos travaux visent à mieux cerner la fonction et l'activité biologique de ces protéines à la fois dans la multiplication virale et dans les effets pathogènes de l'infection.

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