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Le travail de Laurent CHALOIN fait la une du site web de PLoS Computational Biology

Voir l'article (Rahimova R et al, 2018)

L'ecto-5'-nucléotidase (CD73) joue un rôle clé dans le microenvironnement tumoral de par sa production d'adénosine possédant une forte action immunosuppressive. Aussi, CD73 est devenue une cible thérapeutique validée en oncologie en raison de son haut niveau d'expression à la fois sur les cellules immunitaires et sur les cellules cancéreuses. Dans le microenvironnement tumoral, l'adénosine produite par CD73 empêche la réponse pro-inflammatoire et agit comme un puissant immunosuppresseur.

Pour bloquer l’effet délétère de l'adénosine, nous avons appliqué une approche bio-informatique originale pour identifier des inhibiteurs allostériques ciblant l'interface de dimérisation de CD73 et ceci, afin de perturber les grands mouvements dynamiques requis pour la fonction de cette enzyme. Jusqu'à présent, la plupart des inhibiteurs existants ont été élaborés par analogie au substrat (AMP) et agissent comme des inhibiteurs compétitifs. Ici, en combinant dynamique moléculaire et criblage virtuel, plusieurs composés « hits » ont été identifiés et ont montré une forte inhibition de l’enzyme recombinante avec Ki dans la gamme du micromolaire. De plus, les composés les plus actifs présentaient un mode d'inhibition non compétitif, ce qui est en parfait accord avec le site de liaison ciblé.

Les relations structure-activité ont montré que plusieurs acides aminés situés à l'interface de dimérisation sont impliqués dans l’affinité de liaison des composés « hits », ce qui contribuait très probablement à leur forte activité inhibitrice. Cette étude met également en évidence l'existence d'un site de liaison allostérique non encore identifié permettant la modulation de l'activité enzymatique de CD73. En conclusion, les données recueillies par cette étude permettront de guider la phase suivante d'optimisation des composés « chefs de file » afin d’obtenir de puissants inhibiteurs sélectifs de CD73 et capables de restaurer la réponse immunitaire anticancéreuse.
 

 

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IRIM
Institut de Recherche en Infectiologie de Montpellier
UMR 9004 - CNRS / UM
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